Od sklonku 15. století náležely Zákupy Berkům z Dubé; Petr Berka je uváděn jako jejich majitel roku 1493. Zdislav Berka z Dubé, horlivý přívrženec Ferdinanda I., nejvyšší sudí a posléze nejvyšší hofmistr Království českého, jakož i zemský fojt v Lužici, jemuž postoupil "zámek Zákupy" i s dvorem pod zámkem r. 1518 Petr Berka z Dubé, své zákupské sídlo velkoryse přestavěl. K jižní středověké budově byl přisazen od východu velký palác o rozměrech 15x55 metrů. Protože je úroveň nádvoří vůči údolní nivě umístěna značně vysoko, musel být nový palác opatřen dvojicí vyrovnávacích podlaží. Stavebník výstavného renesančního zámku Zdislav Berka zemřel roku 1553 a Zákupy se po několika letech dostaly do majetku Zbyňka Berky, za něhož zámek roku 1573 vyhořel, načež jej Zbyněk dal opravit.
Roku 1612 přešly Zákupy z rukou Berků do majetku Novohradských z Kolovrat. Posledním majitelem Zákup z tohoto rodu byl Zbyněk. Za něj je v letech 1630-1631 výslovně zmiňována kaple. Po Zbyňkově smrti roku 1632 zdědila Zákupy vdova Anna Magdaléna z Lobkovic, která se ještě téhož roku provdala za Jindřicha Julia, vévodu Sasko-Lauenburského. Ten přišel do Čech teprve roku 1617 a získal zde brzy značný majetek, jednak jako odměnu za vojenské služby (Ostrov nad Ohří), jednak sňatkem (Zákupy). Za něj byl zámek roku 1632 vypleněn Švédy, což mohlo vyvolat větší stavební aktivitu. Na sklonku svého života začal Julius Jindřich připravovat přestavbu zámku, ale přikročil k ní až jeho syn Julius František.
Stavební práce započaly v roce 1670 a v následujícím roce je již na Zákupech doložen stavitel Giovanni Domenico Orsi. V roce 1689 se na Zákupech objevuje jako prováděcí stavitel Julius Broggio. V témže roce Julius František umírá a Zákupy připadají jako dědictví jeho starší dceři Anně Marii Františce. Stavba velkolepé venkovské rezidence pokračuje. Postupně vzniká čtyřkřídlý zámek s kamenným mostem a nádhernou voliérou, je přestavováno předzámčí, nově budována terasová zahrada a monumentální hospodářský dvůr. U zámku je zřízeno závodiště pro koně, rybník, bažantnice a obora.
Anna Marie Františka byla dvakrát vdaná. Jejím prvním manželem byl syn rýnského falckraběte Filip Vilém z Neuburka. Svatba se konala roku 1690, z manželství se narodily dvě dcery, ale dospělosti se dožila pouze jedna, Marie Anna Karolina. Filip Vilém zemřel v roce 1693. Roku 1697 se Anna Marie Františka provdala na naléhání císaře Leopolda I. a jeho choti císařovny Eleonory Magdaleny Falcko-Neuburské za posledního mužského příslušníka rodu Medici Giovanniho Gastona.
Když v roce 1741 Anna Marie Františka zemřela, Zákupy zdědila Anna Marie Karolina a po její smrti její syn Klement František. Ten zemřel bezdětný roku 1770 a panství připadlo Karlu Augustovi bavorskému, falckraběti rýnskému a vévodovi zweibruckenskému. Tehdy začaly Zákupy upadat, rozprodávalo se zařízení zámku, byla zrušena obora i bažantnice. Předzámčí bylo pronajato Leitenbergerově přádelně.
Roku 1805 se Zákupy dostaly výměnou do majetku toskánské větve habsburského rodu. Po pádu Napoleona bylo potřeba vhodným způsobem zajistit postavení jeho syna Orlíka, jehož měl z manželství s Marií Luisou, sestrou Ferdinanda V. Podle dohody se měl toskánský velkovévoda vzdát svých statků v Čechách (k nimž náležely také Zákupy) ve prospěch Orlíka; za to měl obdržet italskou Luccu. Tato dohoda měla být realizována po smrti Orlíkovy matky Marie Luisy, jíž Lucca patřila. Prozatím rakouský císař František I., Orlíkův dědeček, povýšil Zákupy na vévodství (bylo to v r. 1818) a Orlíkovi byl udělen titul vévoda zákupský. Orlík však Zákupy nikdy nenavštívil, neboť zemřel již ve věku 21 let na tuberkulózu (2. 7. 1832). Marie Luisa zemřela v roce 1847, Lucca připadla Toskánsku a Zákupy s dalšími toskánskými statky přešly do soukromého majetku rakouského císaře Ferdinanda I. Dobrotivého. Ten v roce 1848 abdikoval a ke svému trvalému pobytu si zvolil Pražský hrad. Zákupy spolu s Ploskovicemi mu měly sloužit jako letní sídlo.
V letech 1850-1853 byly zásadním způsobem upraveny interiéry zámku: poničené barokní fresky na stropech byly přemalovány, na zdi byly nalepeny papírové tapety, místnosti byly vybaveny kachlovými kamny a novým nábytkem. Vše bylo v jednotném stylu tehdy módního druhého rokoka. Zařízením interiérů byl pověřen dvorní dekoratér Josef Veselý, malířskou výzdobu provedl Josef Navrátil. Ten také vytvořil návrhy na vzory tapet, dekorační látky, některé kusy nábytku a kamna.
Ferdinand I. byl posledním skutečným uživatelem zámku, po jeho smrti roku 1875 byl již zámek příslušníky vládnoucí dynastie navštěvován pouze příležitostně. Přesto však hned následujícího roku 1876 do Zákup zavítal jejich nový majitel císař František Josef I. a zámek se tak stal svědkem jeho politické schůzky s ruským carem Alexandrem II. Několikrát na zámku pobýval také korunní princ Rudolf se svou chotí princeznou Štěpánkou Belgickou během svého působení u pražské posádky.
Dne 1. července 1900 se v zámecké kapli konal tolik diskutovaný sňatek následníka trůnu Františka Ferdinanda d'Este s hraběnkou Žofií Chotkovou. Místo sňatku nebylo vybráno náhodně, jelikož Zákupy na přelomu 19./20. století využívala jako letní sídlo ženichova nevlastní matka arcivévodkyně Marie Terezie z Braganzy, jež této svatbě z lásky skutečně přála.
Roku 1918, po zániku monarchie, přešel zámek společně s ostatními císařskými statky do vlastnictví československého státu a státním majetkem je dosud.
Podle webu NPÚ